Tháng 7 năm 2013, Osako là thành viên đội tuyển Nhật Bản tham dự Cúp bóng đá Đông Á 2013, và anh đã lập được một cú đúp trong chiến thắng 3-2 trước Úc ngày 25 tháng 7.[20] Ba ngày sau, đội tuyển Nhật Bản giành chức vô địch giải đấu sau khi đánh bại Hàn Quốc 2-1.

Tháng 5 năm 2014, Osako có tên trong danh sách 23 cầu thủ Nhật Bản tham dự Giải vô địch bóng đá thế giới 2014 tại Brasil.[21] Ngày 15 tháng 6 năm 2014, anh được ra sân ngay từ đầu trong trận mở màn của đội tuyển Nhật Bản tại bảng C với Côte d'Ivoire và bị thay ra ở phút 67 bởi Ōkubo Yoshito.[22] Bốn ngày sau đó, anh tiếp tục ra sân trong trận hòa 0-0 với Hy Lạp và rời sân ở phút 57 nhường chỗ cho Kagawa Shinji.[23] Anh không được ra sân trong trận đấu với Colombia, trận đấu mà Nhật Bản để thua 1-4 và vì vậy bị loại ngay sau vòng bảng.

Ngày 11 tháng 11 năm 2016, Osako trở lại đội tuyển Nhật Bản lần đầu tiên kể từ tháng 6 năm 2015 và đã lập cú đúp trong trận giao hữu thắng Oman 4-0.[24] Tại vòng loại World Cup 2018, anh ghi được một bàn thắng trong trận hòa 1-1 với Iraq.[25]

Ngày 31 tháng 5 năm 2018, Osako được chọn tham dự giải đấu World Cup lần thứ hai trong sự nghiệp tại Nga sau khi huấn luyện viên Nishino Akira chốt danh sách 23 cầu thủ chính thức.[26] Trong trận đấu mở màn của đội tuyển Nhật Bản tại bảng H với Colombia, Osako là người hùng của đội tuyển Nhật Bản khi góp công vào cả hai bàn thắng. Ở bàn mở tỉ số, anh là người tạo ra tình huống nguy hiểm dẫn đến quả phạt đền và ở phút 73, anh có pha đánh đầu từ quả phạt góc của Honda Keisuke để ấn định chiến thắng 2-1. Nhật Bản trở thành đội bóng Châu Á đầu tiên đánh bại một đại diện Nam Mỹ tại đấu trường World Cup.[27] Đội tuyển Nhật Bản sau đó lọt vào vòng 16 đội nhưng để thua chung cuộc 2-3 trước Bỉ.

Tháng 12 năm 2018, Osako có lần đầu tiên tham dự giải đấu châu lục cấp độ đội tuyển khi được huấn luyện viên Moriyasu Hajime gọi tham dự Cúp bóng đá châu Á 2019.[28] Trong trận đấu mở màn với Turkmenistan, Nhật Bản bị dẫn trước 1-0 sau khi hiệp 1 kết thúc nhưng Osako đã lập được cú đúp trong hiệp 2 để Nhật Bản lội ngược dòng thành công 3-2 chung cuộc.[29] Trong trận gặp Iran ở bán kết, anh tiếp tục tỏa sáng với một cú đúp, giúp Nhật Bản thắng chung cuộc với tỉ số 3-0 và lọt vào trận chung kết nhưng thất thủ trước Qatar với tỉ số 1-3 và giành ngôi á quân.